近日，圣湘生物自主研發(fā)的藥物基因組系列產(chǎn)品——人CYP2C19基因多態(tài)性核酸檢測試劑盒（PCR-熒光探針法）和人SLCO1B1基因多態(tài)性核酸檢測試劑盒（PCR-熒光探針法）通過國家藥品監(jiān)督管理局審核，獲批上市。

一個多月來，圣湘生物藥物基因組學(xué)領(lǐng)域已連續(xù)上市六款產(chǎn)品，成功搭建起藥物基因組學(xué)領(lǐng)域常用藥物基因檢測的產(chǎn)品矩陣，可檢測MTHFR、ApoE、SLCO1B1、CYP2C9&VKORC1、ALDH2和CYP2C19基因多態(tài)性。它們不僅能指導(dǎo)葉酸、他汀類藥物、華法林、硝酸甘油、氯吡格雷等常見藥物的安全合理使用，還可評估阿爾茲海默癥、心血管疾病、高血壓等疾病的患病風(fēng)險，真正實現(xiàn)臨床用藥更精準(zhǔn)、患病風(fēng)險早識別，提高治療的安全性和有效性。

關(guān)于CYP2C19基因

CYP2C19基因座位于人染色體區(qū)10q24.2上，都由9個外顯子構(gòu)成。CYP2C19基因編碼的CYP2C19酶的遺傳多態(tài)性使不同個體間酶活性存在顯著不同，CYP2C19*2、CYP2C19*3和CYP2C19*17是中國人群中較常見的等位基因，其中CYP2C19*2、CYP2C19*3可引起基因編碼的酶活性減弱，代謝藥物的能力降低，而CYP2C19*17可引起基因編碼的酶活性增強(qiáng)，從而加快藥物代謝。

氯吡格雷是一種前體藥物，主要經(jīng)CYP2C19酶代謝活化后發(fā)揮抗血小板效應(yīng)，在被CYP2C19酶代謝轉(zhuǎn)化為其活性形式之前，該藥品不具有抗血小板凝集的作用。因此CYP2C19直接影響氯吡格雷的轉(zhuǎn)化效率，導(dǎo)致用藥療效的個體差異。

伏立康唑是一種抗真菌藥物，在人體內(nèi)主要經(jīng)由CYP2C19酶代謝，若攜帶CYP2C19功能缺失等位基因，伏立康唑代謝出體外的能力差，會導(dǎo)致藥物在體內(nèi)積累，從而可能增加視覺反應(yīng)異常、肝功能障礙等服藥后的不良反應(yīng)，發(fā)生風(fēng)險。CYP2C19慢代謝者的伏立康唑暴露量為快代謝者的4倍，中間代謝者的暴露量為快代謝者的2倍?？梢?，CYP2C19中間和慢代謝者血藥濃度顯著增加。因此，掌握患者CYP2C19的基因型，對于指導(dǎo)合理使用伏立康唑具有重要意義。

質(zhì)子泵抑制劑如奧美拉唑是目前最有效的胃酸分泌抑制劑，CYP2C19多態(tài)性是影響PPI在人體內(nèi)的代謝速度的主要原因，檢測CYP2C19基因型可為奧美拉唑等質(zhì)子泵抑制劑的個體化用藥提供指導(dǎo)。此外，CYP2C19還參與西酞普蘭、舍曲林、氟西汀、帕羅西汀、曲米帕明、氯米帕明、丙咪嗪、阿米替林、文拉法辛、度洛西汀等多種抗抑郁藥的代謝，因此有必要進(jìn)行CYP2C19的基因檢測并結(jié)合臨床及時進(jìn)行用藥調(diào)整。

人CYP2C19基因檢測

指導(dǎo)評估氯吡格雷用藥療效

氯吡格雷是一種口服抑制血小板聚集的藥物，用于預(yù)防和治療因血小板高聚集引起的心、腦及其他動脈循環(huán)障礙疾病，應(yīng)用廣泛，如近期發(fā)作的腦卒中、心肌梗死和確診的外周動脈疾病。但在實際應(yīng)用治療過程中，氯吡格雷仍有許多難點問題，如會出現(xiàn)胃腸道出血、紫癜、腹痛、消化不良、皮疹、頭痛、眩暈等不良反應(yīng)。還有就是“氯吡格雷抵抗”問題，當(dāng)氯吡格雷吸收和代謝通路的相關(guān)基因發(fā)生變異后，不同患者的個體對它的反應(yīng)性可能不同，即可能一些患者服用它時療效較差。

經(jīng)過國內(nèi)外大量基礎(chǔ)研究，以CYP2C19基因檢測來指導(dǎo)氯吡格雷用藥劑量已得到臨床認(rèn)可。2010年美國食藥監(jiān)局(FDA)要求在多種CYP2C19 代謝藥物(如氯吡格雷)的說明書中增加建議用藥前檢測CYP2C19基因型。2015年中國國家衛(wèi)健委發(fā)布的《藥物代謝酶和藥物作用靶點基因檢測技術(shù)指南》包括氯吡格雷用藥指導(dǎo)的基因檢測。2022年CPIC（臨床藥物基因組學(xué)實施聯(lián)盟）發(fā)布的最新指南指出，CYP2C19基因型與氯吡格雷用藥反應(yīng)之間關(guān)系明確的研究主要集中在急性冠狀動脈綜合征（ACS）領(lǐng)域，有大量證據(jù)表明CYP2C19功能缺失等位基因（*2、*3)與較差的臨床癥狀有關(guān)。因此通過基因檢測，判斷患者對相關(guān)藥物的代謝能力，可以指導(dǎo)臨床用藥，是提高相關(guān)疾病治愈率，減少藥物毒副作用的有效途徑。

關(guān)于SLCO1B1基因

SLCO1B1基因位于12號染色體，編碼有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運體1B1（OATP1B1），有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運多肽（OATP1B1）參與多種藥物轉(zhuǎn)運，在他汀類藥物代謝中負(fù)責(zé)將血液中的藥物轉(zhuǎn)移至肝臟中直接發(fā)揮藥效或代謝轉(zhuǎn)化為有活性的物質(zhì)，由定位在12號染色體上的SLCO1B1基因編碼。研究表明SLCO1B1基因具有遺傳多態(tài)性，其中388A＞G、521T＞C是兩種常見的單核苷酸多態(tài)性，可以形成4種單倍型SLCO1B1*1a（388A-521T）、SLCO1B1*1b（388G-521T）、SLCO1B1*5（388A-521C）和SLCO1B1*15（388G-521C）。*1b 單倍體型的頻率在東亞人中約為 63%，而*5和*15單倍體型復(fù)合頻率在亞洲人中約為10%~15%。

人SLCO1B1基因檢測

指導(dǎo)評估他汀類用藥療效

SLCO1B1 基因多態(tài)性影響他汀類藥物的血藥濃度。SLCO1B1*5、*15 單倍體型編碼的 OATP1B1蛋白功能性降低，引起服用他汀類藥物后血藥濃度升高，進(jìn)而增加肝轉(zhuǎn)氨酶異常、肌病甚至橫紋肌溶解癥等不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險。根據(jù) SLCO1B1基因型選擇他汀類藥物進(jìn)行個體化治療可降低藥物不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險。

2022年臨床藥物基因組學(xué)實施聯(lián)盟（CPIC）對辛伐他汀、阿托伐他汀等他汀類藥物的不良反應(yīng)與 SLCO1B1基因多態(tài)性的相關(guān)性證據(jù)級別均提升至 A 級，CPIC 指南基于基因型對 SLCO1B1的表型進(jìn)行了劃分，并根據(jù)SLCO1B1基因表型給出了他汀類藥物的用藥劑量建議。藥物基因組學(xué)知識庫對于SLCO1B1 基因多態(tài)性與他汀類藥物不良反應(yīng)的相關(guān)性的證據(jù)級別也進(jìn)行了劃分，辛伐他汀、阿托伐他汀等他汀類藥物的證據(jù)級別均為1A級。

2023年發(fā)布的《SLCO1B1和ApoE基因多態(tài)性檢測與他汀類藥物臨床應(yīng)用專家共識》提出，首次服用他汀類藥物，用藥前應(yīng)檢測SLCO1B1 基因多態(tài)性，以減少藥物不良反應(yīng)發(fā)生；首次服用他汀類藥物未檢測SLCO1B1基因多態(tài)性，若用藥過程中出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)氨酶升高、肌病等不良反應(yīng) ，建議檢測SLCO1B1基因多態(tài)性分析原因。